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07 GWAS 入门

全基因组关联分析（GWAS）找的是"哪些基因组位点和某个表型（疾病、身高、药物响应）有统计学关联"。

基本流程​

基因型数据（PLINK 格式）+ 表型文件
  → QC（MAF、HWE、缺失率、亲缘关系）
  → 关联检验（线性/逻辑回归，校正 PC）
  → Manhattan plot + QQ plot
  → 显著位点注释
# 二分类表型（case/control）
plink2 --bfile cohort \
  --pheno phenotype.txt \
  --covar covariates.txt \
  --glm \
  --out gwas_results

# 输出 gwas_results.PHENO1.glm.logistic.hybrid

Manhattan plot​

library(qqman)

results <- read.table("gwas_results.PHENO1.glm.logistic.hybrid",
                      header = TRUE)
manhattan(results, chr = "CHROM", bp = "POS", p = "P", snp = "ID",
          suggestiveline = -log10(1e-5), genomewideline = -log10(5e-8))

QQ plot​

QQ plot 检查 p 值的整体膨胀（genomic inflation factor λ）。λ > 1.1 说明有群体分层或其他混杂没控制好。

qq(results$P)

常见坑​

  • 群体分层：不同祖源的人混在一起会产生假关联。用 PCA 的前几个 PC 做协变量
  • 多重检验：全基因组显著性阈值是 5×10⁻⁸（Bonferroni 校正 ~1M 独立检验）
  • LD 结构：一个显著信号可能对应一整个 LD block 里的几十个 SNP，真正的因果变异需要 fine-mapping

参考资源​

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