BioF3 组学数据分析

07 机器学习预测模型

导出日期：2026年6月27日

07 机器学习预测模型

前面几个模块侧重"发现结构"（因子、模块、亚型），本模块转向"预测"：用多组学特征预测临床结局（如药物响应、生存状态、疾病亚型）。核心问题是如何从多层高维数据中选出有预测力的特征子集，以及如何设计合理的交叉验证策略。

特征选择策略

多组学数据的特征数远大于样本数（p >> n），直接建模会过拟合。常见的特征选择路径：

  1. 单层筛选后拼接：每层独立做方差过滤或差异分析，保留 top 特征，再拼接
  2. 用整合结果做特征：MOFA 因子得分、WGCNA 模块 eigengene 作为输入
  3. 嵌入式选择：用 elastic net 或 Random Forest 的内置特征重要性
# 方法 1：每层取 top 500 高变异特征
select_top <- function(mat, n = 500) {
  rv <- apply(mat, 1, var)
  mat[names(sort(rv, decreasing = TRUE))[1:n], ]
}

rna_sel  <- select_top(rna_final, 500)
meth_sel <- select_top(meth_final, 500)
prot_sel <- select_top(prot_final, 200)

# 拼接
X <- t(rbind(rna_sel, meth_sel, prot_sel))
y <- factor(col_data$subtype)

Elastic Net 分类

Elastic net 结合了 L1（特征选择）和 L2（稳定性）正则化，适合高维小样本场景：

library(glmnet)

# alpha = 0.5 是 elastic net；alpha = 1 是 lasso
set.seed(42)
cv_fit <- cv.glmnet(X, y, family = "multinomial",
                    alpha = 0.5, nfolds = 5)

# 最优 lambda
plot(cv_fit)
best_lambda <- cv_fit$lambda.min

# 非零系数（被选中的特征）
coef_list <- coef(cv_fit, s = best_lambda)
selected_features <- lapply(coef_list, function(c) {
  rownames(c)[which(c[, 1] != 0)]
})

Random Forest

Random Forest 不需要特征预筛选，能处理非线性关系，并提供特征重要性排序：

library(randomForest)

set.seed(42)
rf_model <- randomForest(X, y, ntree = 1000, importance = TRUE)

# OOB 错误率
print(rf_model)

# 特征重要性
imp <- importance(rf_model, type = 1)
top_imp <- head(sort(imp[, 1], decreasing = TRUE), 30)
barplot(top_imp, las = 2, main = "Top 30 features by importance",
        cex.names = 0.6)

交叉验证设计

多组学预测模型最容易犯的错误是信息泄露（data leakage）。特征选择必须在交叉验证的内层完成，不能用全部数据选完特征再做 CV。

library(caret)

# 正确做法：用 caret 的嵌套 CV
ctrl <- trainControl(method = "repeatedcv",
                     number = 5,
                     repeats = 10,
                     classProbs = TRUE,
                     summaryFunction = multiClassSummary)

# 在每个 fold 内部做特征选择 + 建模
set.seed(42)
rf_cv <- train(X, y,
               method = "rf",
               trControl = ctrl,
               tuneLength = 5,
               metric = "AUC")
print(rf_cv)

如果样本量很小（< 50），考虑 leave-one-out CV（LOOCV）或 repeated 5-fold CV 来减少方差。

多组学 vs 单组学的预测力比较

一个关键问题是：多组学整合是否真的比单组学预测更好？需要做对照实验：

# 分别用单层数据训练
rf_rna  <- train(t(rna_sel), y, method = "rf", trControl = ctrl, metric = "AUC")
rf_meth <- train(t(meth_sel), y, method = "rf", trControl = ctrl, metric = "AUC")
rf_prot <- train(t(prot_sel), y, method = "rf", trControl = ctrl, metric = "AUC")

# 比较
results <- resamples(list(
  MultiOmics = rf_cv,
  RNA_only   = rf_rna,
  Meth_only  = rf_meth,
  Prot_only  = rf_prot
))
summary(results)
dotplot(results, metric = "AUC")

如果多组学没有显著提升，说明信息冗余或者某一层已经足够。这本身也是有价值的结论。

生存预测

如果目标是生存时间而不是分类，用 Cox 回归配合 elastic net：

library(glmnet)

surv_y <- Surv(col_data$os_time, col_data$os_event)

cv_cox <- cv.glmnet(X, surv_y, family = "cox",
                    alpha = 0.5, nfolds = 5)
# C-index
max(cv_cox$cvm)

常见坑

坑 1：特征选择在交叉验证外面做（信息泄露）

最经典的错误：用全部数据选完 top 500 高变异特征，再做 5-fold CV。这样 CV 的准确率会虚高，因为 test fold 的信息已经泄露到特征选择步骤。正确做法是嵌套 CV：外层评估性能，内层同时做特征选择 + 模型调参。

坑 2：样本量 < 50 时用复杂模型

30 个样本 + 1500 个特征跑 Random Forest 或深度学习，OOB 看着不错但外部验证全崩。p >> n 场景下，elastic net（L1 + L2 正则化）比 tree-based 方法更安全。如果样本实在太少，考虑用 MOFA 因子得分（15 维）替代原始特征。

坑 3：多组学 vs 单组学比较不公平

多组学模型用了 1200 个特征，单组学模型只用了 400 个。特征数不同本身就会影响性能。公平比较应该控制总特征数一致，或者用 AUC/C-index 配合置信区间做统计检验（DeLong test），而不是只看点估计。

坑 4：没有独立验证集

在同一个数据集上调参 + 评估，即使用了 CV 也可能过拟合超参数。如果有条件，保留 20-30% 数据完全不碰，最终只用一次做 blind test。或者用不同来源的数据集（如 TCGA 训练、CPTAC 验证）。

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参考资源